16 Dicembre 2018

Gli effetti collaterali e le controindicazioni ai farmaci per la disfunzione erettile: sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) e avanafil (Spedra).

Gli inibitori della 5-fosfo-diesterasi (5PDE) sono tra i farmaci più utilizzati al mondo in quanto efficaci nel trattamento della disfunzione erettile (impotenza). Il Viagra è stato il primo ad essere commercializzato nell’ormai lontano 1998. Negli anni successivi sono stati introdotti altri 3 farmaci appartenenti alla stessa famiglia: si tratta del Cialis, del Levitra e dello Spedra. I principi attivi di questi 4 farmaci sono il silenafil (per il Viagra), il tadalafil (Cialis), il vardenafil (Levitra) e l’avanafil (Spedra).

Abbiamo recentemente pubblicato un articolo dedicato alle differenze di questi farmaci per quanto riguarda l’efficacia terapeutica, la velocità d’azione e la durata dell’effetto terapeutico. Tutti e quattro i farmaci in questione si sono dimostrati notevolmente efficaci nella terapia della disfunzione erettile, senza significative differenze tra un farmaco e l’altro. Le differenze più importanti riguardano la velocità d’azione e la durata dell’effetto. L’avanafil (Spedra) è il più veloce a raggiungere l’efficacia terapeutica e può essere assunto anche solo 20-30 minuti prima del rapporto. Tadalafil (Cialis) è il farmaco dotato della maggiore durata dell’effetto farmacologico: può risultare attivo fino a 36 ore dall’assunzione. Per ulteriori dettagli si rimanda a questo link.

In questo articolo ci soffermiamo invece sugli effetti collaterali e sulle controindicazioni relative all’uso dei farmaci inibitori della 5PDE. Cerchiamo di capire quale di questi farmaci presenta un rischio minore di effetti collaterali. Analizziamo quali sono gli effetti collaterali più comuni per ognuno dei 4 farmaci. Vediamo di capire quali controindicazioni hanno e quando devono essere assunti con cautela per la possibile presenza di malattie associate e per i rischi di interazione con altre terapie in corso.

L'enzima fosfo-diesterasi:

Per comprendere il motivo della possibile presenza di effetti collaterali bisogna soffermarsi (brevemente) sull’enzima fosfo-diesterasi, che rappresenta il bersaglio dell’azione farmacologica di questo gruppo di farmaci.

L’inibizione di questo enzima, a livello dei corpi cavernosi, comporta modificazioni di una complessa reazione chimica (in cui sono coinvolti l’ossido nitrico e il cGMP) che come ultimo effetto porta alla dilatazione dei vasi cavernosi e favorisce l’afflusso di sangue al pene.

Esistono 11 “varianti” (o isoforme) di questo enzima: quello maggiormente espresso a livello della circolazione peniena è il tipo 5 della fosfo-diesterasi (5PDE); le altre isoforme enzimatiche si trovano in altri distretti corporei. Sebbene l’azione dei farmaci in questione sia principalmente rivolta verso il tipo 5 della PDE, il loro effetto riguarda in parte anche le altre forme enzimatiche presenti in organi o apparati che nulla hanno a che fare con l’erezione. Questa loro attività collaterale rivolta alle varianti della PDE diverse dal tipo 5 rappresenta la causa diretta della genesi degli effetti collaterali. Più un farmaco è selettivo per il proprio bersaglio, minore saranno gli effetti collaterali.

Avanafil (Spedra): maggiore selettività d'azione.

Tra i farmaci inibitori delle 5PDE, quello più selettivo è risultato l’avanafil (Spedra). La sua azione farmacologica è particolarmente mirata sul tipo 5 della PDE, mentre si sono dimostrate modeste le interazioni con gli altri tipi di PDE. Per questo motivo l’incidenza di effetti collaterali nei pazienti che utilizzano lo Spedra risulta più bassa di quella osservata per gli altri farmaci in questione. Si tratta comunque di differenze abbastanza modeste, dato che anche sildenafil, tadalafil e vardenafil hanno un’ottima selettività d’azione.

Gli effetti collaterali più comuni:

In generale si può dire che l’incidenza di effetti collaterali per questo gruppo di farmaci sia bassa. Si tratta solitamente di fenomeni di scarsa pericolosità che tendono a risolversi spontaneamente.

L’evento avverso più comune è rappresentato dal mal di testa (cefalea): si verifica nel 10-15% dei soggetti che utilizzano i farmaci inibitori della 5PDE.

Altro fenomeno abbastanza comune sono le vampate di calore con possibile arrossamento del viso (“flushing”): avvengono in circa il 5-10% dei casi, soprattutto quando i farmaci utilizzati sono il Viagra o il Levitra.

La congestione nasale è un altro possibile effetto collaterale che può verificarsi fino nel 10% dei pazienti, in particolare in chi usa il Levitra e in parte anche il Cialis.

Fastidi gastrointestinali aspecifici possono accadere in circa il 5% dei casi. Le anomalie della visione sono invece più rare e coinvolgono solamente il 2% dei pazienti che utilizzano Viagra o Levitra. Il riscontro di vertigini è stato osservato in meno del 2% dei casi.

Un evento avverso tipico del Tadalafil ma comunque non troppo frequente – dato che riguarda solo il 5-6% dei pazienti – è rappresentato dal mal di schiena o da dolori muscolari.

	Sildenafil (Viagra)	Tadalafil (Cialis)	Vardenafil (Levitra)	Avanafil (Spedra)
Prodotto da (Anno di uscita)	Pfizer 1998	Lilly 2003	Bayer 2003	Menarini 2013
Incidenza globale effetti collaterali	< 20%	< 20%	< 20%	< 10%
Mal di testa (cefalea)	13%	15%	16%	9%
Vampate di calore	11%	4%	12%	3%
Fastidi gastro-intestinali	5%	12%	4%	no
Congestione nasale	1%	4%	10%	1%
Vertigini	1%	2%	2%	< 1%
Disturbi visivi	2%	no	2%	no
Mal di schiena	no	6%	no	no
Dolori muscolari	no	5%	no	no

Le controindicazioni assolute:

L’utilizzo dei farmaci inibitori della 5PDE non determina un aumento del rischio di infarto miocardico o di fenomeni cardio-circolatori. Salvo alcune eccezioni legate ad eventuali terapie con nitrati, gli inibitori della 5PDE possono essere utilizzati anche in soggetti cardiopatici o con problemi circolatori, purché di entità non severa e in fase di compenso stabile.

L’utilizzo di questi farmaci va invece assolutamente evitato nelle seguenti situazioni (in quanto realmente pericolosi):

1. Pazienti che hanno avuto negli ultimi 6 mesi un infarto miocardico, un ictus o episodi di pericolose aritmie cardiache.
2. Pazienti con problemi severi e non compensati di ipotensione o ipertensione.
3. Pazienti che soffrono di angina instabile o severo scompenso cardiaco (classe IV della New York Heart Association – NYHA).
4. Pazienti in terapia con nitrati o nitroderivati. In questo gruppo di farmaci rientrano la nitroglicerina (Trinitrina, Venitrin, Deponit, Adesitrin, Minitran, Nitraket, Nitroderm, Triniplas, ecc), l’isosorbide dinitrato (Carvasin, Nitrosorbide, Dinike) e l’isosrbide mononitrato (Monoket, Monocinque, Vasdilat, Duronitrin, Ismo, ecc) utilizzati tipicamente nella terapia dell’angina pectoris e/o nella prevenzione degli attacchi angiosi. L’utilizzo combinato dei nitrati con gli inibitori della 5PDE può portare ad un accumulo di cGMP con rischio di fenomeni ipotensivi severi e incontrollati.

Situazioni a basso rischio:

L’azione vasodilatatoria indotta dai farmaci inibitori della 5PDE determina di solito un calo della pressione arteriosa di entità trascurabile e privo di conseguenze cliniche. In presenza di altre terapie l’effetto ipotensivo può risultare più marcato. Questo può accadere in particolare nei pazienti in terapia con:

• Farmaci antipertensivi (diuretici, calcio-antagonisti, ACE-inibitori, beta-bloccanti). In questi casi la co-somministrazione degli inibitori della 5PDE può determinare un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa: si tratta comunque di casi rari e quasi sempre non severi. In generale l’utilizzo degli inibitori della 5PDE non è controindicato nei pazienti in terapia anti-ipertensiva, nemmeno in quelli che assumono più categorie di farmaci. In questi casi basta un minimo di cautela: si cerca di partire con dosaggi più bassi degli inibitori della 5PDE, in modo da monitorare eventuali episodi di ipotensione.
• Farmaci alfa-litici (o alfa-bloccanti) usati tipicamente nella terapia dell’iperplasia prostatica benigna (IPB) e in alcuni casi di ipertensione. Anche questa categoria di medicine determina una vasodilatazione e l’effetto può quindi sommarsi a quello degli inibitori della 5PDE, causando abbassamenti eccessivi della pressione arteriosa. Questo evento è più evidente quando si utilizzano alfa-litici della prima generazione (come doxazosina e terazosina), mentre avviene molto più raramente per gli alfa-litici più recenti (tamsulosina, alfuzosina e silodosina). In generale valgono le stesse precauzioni dette in precedenza: si utilizzano all’inizio dosaggi più bassi degli inibitori della 5PDE e si cerca di distanziare nel tempo la loro assunzione da quella degli alfa-litici. L’utilizzo del tadalafil (Cialis) nei pazienti in terapia con tamsulosina (Omnic) sembra quello più sicuro da questo punto di vista.

Interazioni con altri farmaci:

La degradazione metabolica dei farmaci inibitori della 5PDE avviene a livello epatico grazie a specifici enzimi appartenenti alla famiglia del citocromo P450, in particolare la sua isoforma CYP34A. L’utilizzo di determinati farmaci può rallentare questa attività enzimatica, determinando una riduzione della disattivazione degli inibitori della 5PDE e aumentandone di fatto l’effetto terapeutico. Questo accade tipicamente nei pazienti in terapia con alcuni farmaci anti retro-virali (ritonavir, indinavir, atazanavir ecc), farmaci antimicotici (come ketoconazolo e itraconazolo), la claritromicina (un antibiotico macrolide) e il nefazodone (un antidepressivo). Nei pazienti che fanno uso di questi farmaci l’utilizzo degli inibitori della 5PDE non è controindicato, ma occorre ridurre i dosaggi.

Al contrario, nei pazienti che assumono farmaci in grado di accelerare l’attività enzimatica di CYP34E – come rifampicina, fenobarbital, carbamazepina e fentoina – si verifica un'accelerata degradazione degli inibitori della 5PDE ed è quindi necessario utilizzare dosaggi più alti.

Conclusioni:

I farmaci inibitori della 5PDE sono responsabili di effetti collaterali rari, di scarso impatto clinico e a risoluzione spontanea. L’avanafil (spedra) - essendo dotato di maggiore selettività d’azione - presenta un’incidenza di effetti collaterali minore rispetto agli altri farmaci di questa categoria. Si tratta comunque di farmaci sicuri, che possono essere impiegati anche nei soggetti cardiopatici o con problemi circolatori, a patto che il quadro clinico sia compensato e stabile, in assenza di eventi acuti recenti e soprattutto senza concomitanti terapie a base di nitrati. L’utilizzo degli inibitori della 5PDE nei pazienti che assumono anti-ipertensivi o alfa-litici richiede solo qualche minima precauzione, ma non rappresenta una controindicazione assoluta. L’assunzione di farmaci che modificano l’attività degli enzimi deputati alla degradazione degli inibitori della 5PDE richiede un aggiustamento nel dosaggio di quest’ultimi.

Prosegui la lettura:

Questo che segue è il link per leggere l'articolo propedeutico a quello presente in questa pagina, focalizzato sull'efficacia d'azione di questi farmaci - con particolari riferimenti alla velocità d'azione e alla durata dell'effetto terapeutico. Clicca sull'anteprima per accedere alla pagina contenente tutti i dettagli:

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