26 Maggio 2017

Testosterone totale, libero e biodisponibile: quali sono i valori normali nell’uomo? Quali valori indicano la presenza di ipogonadismo?

testosterone

Il testosterone è un ormone androgeno fondamentale nell’uomo per lo sviluppo e il mantenimento delle funzioni sessuali e riproduttive. Ricopre inoltre un ruolo molto importante per le funzioni cognitive, per il trofismo muscolare e scheletrico, per l’aspetto corporeo e per la produzione dei globuli rossi.

Il testosterone viene principalmente prodotto a livello dei testicoli - per la precisione all’interno delle cellule interstiziali di Leydig - in seguito alla stimolazione esercitata da altri ormoni rilasciati da aree anatomiche situate alla base del cranio, come l’ipotalamo e l’ipofisi.

La presenza di bassi livelli circolanti di testosterone rappresenta una condizione patologica che prende il nome di ipogonadismo. Le conseguenze dell’ipogonadismo sono variabili a seconda del momento in cui il deficit si manifesta: nell’adulto i sintomi tipici sono rappresentati dal calo del desiderio sessuale e dell’attività sessuale, dal deficit erettile e dalla sporadicità o assenza delle erezioni notturne.
Possono essere presenti altre manifestazioni cliniche come il calo della massa magra e della forza muscolare, obesità, osteoporosi, riduzione del volume testicolare, infertilità, ginecomastia, riduzione dei peli corporei, lieve anemia. Spesso si associano disturbi comportamentali come la depressione, la stanchezza e la diminuzione delle funzioni cognitive.
Quando l’ipogonadismo colpisce gli adolescenti il quadro clinico sarà caratterizzato dal mancato sviluppo dei caratteri sessuali, mentre in caso di ipogonadismo prenatale si potranno verificare malformazioni a carico degli organi genitali.

sintomi ipogonadismo testosterone basso

In presenza di sintomi sospetti per ipogonadismo è opportuno dosare il testosterone nel sangue. I risultati non sono di facile lettura dato che:

In questo articolo si cerca di fornire uno strumento utile per la lettura dei risultati e per capire in presenza di quali valori si può parlare effettivamente di ipogonadismo.

Fisiologia della produzione del testosterone: l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolare.

struttura microscopica testicolare

L’organo chiave nella sintesi del testosterone è rappresentato dal testicolo. A livello microscopico il testicolo è formato da un insieme di piccoli canali (i “tubuli seminiferi”) all’interno dei quali avviene la produzione degli spermatozoi. Negli spazi (o interstizi) che si trovano tra un tubulo e l’altro è presente una popolazione di cellule molto importante e deputata alla produzione del testosterone: si tratta delle cellule interstiziali di Leydig. Un’altra linea cellulare fondamentale per le funzioni testicolari è rappresentata dalla cellule di Sertoli: queste cellule si trovano all’interno dei tubuli seminiferi e a stretto contatto con le cellule germinali in via di maturazione per diventare spermatozoi.

L’attività delle cellule testicolari è strettamente legata e regolata dall’azione di altre sostanze prodotte da strutture anatomiche presenti alla base del cranio, in particolare l’ipotalamo - che è una zona particolare del sistema nervoso centrale - e l’ipofisi – che è una ghiandola endocrina.

ipotalamo e ipofisi

L’ipotalamo produce il GnRH (“gonadotropin releasing hormone” o ormone di rilascio delle gonadotropine) che – raggiunti particolari recettori di membrana presenti sulle cellule dell’ipofisi – è in grado si stimolare la ghiandola ipofisaria alla secrezione in circolo di due importanti ormoni: LH e FSH. La secrezione di LH e FSH non avviene continuamente ma in modo pulsatile.

LH – una volta raggiunto il testicolo - agisce direttamente sulle cellule di Leydig stimolando la produzione del testosterone. FSH agisce invece sulle cellule di Sertoli favorendo la produzione locale di sostanze fondamentali per lo sviluppo degli spermatozoi e di altri ormoni circolanti, come l’inibina e l’ormone anti-mulleriano (AMH). Il sistema si autoregola dal momento che l’attività dell’ipotalamo e dell’ipofisi si riduce in presenza di elevate concentrazioni plasmatiche di testosterone e inibina (“meccanismo di feed-back”).

asse ipotalamo ipofisi testicolo

Tutto questo discorso serve per capire la complessità dei meccanismi che portano alla produzione del testosterone e la necessità nella pratica clinica di valutare - oltre ai valori del testosterone – anche quello degli altri ormoni implicati nell’asse ipofisi-testicolo come FSH, LH, estradiolo, DHT (diidrotestosterone), prolattina, inibina, AMH. In certi casi, per analizzare più in profondità la funzione dell’ipofisi, può essere utile valutare anche gli ormoni implicati nel sistema ipofisi-surrene (come ACTH, cortisolo, aldosterone e DHEA).

Come circola il testosterone nel sangue ?

circolo

Il testosterone è un ormone liposolubile, ovvero insolubile in acqua. Solo una minima percentuale dell’ormone (circa il 2% del totale) circola in forma libera, mentre la maggior parte del testosterone nel plasma (circa il 98%) si trova legata a proteine di trasporto. Queste proteine sono:

  1. SHBG (“sex hormone binding globulin”): viene prodottta con lo scopo specifico di complessarsi con il testosterone attraverso un legame estremamente saldo. Circa il 44% del testosterone totale risulta legato alla SHBG.
  2. Albumina: è la proteina più rappresentata nel plasma e il suo legame con il testosterone avviene in modo aspecifico e labile. L’albumina veicola circa il 50% del testosterone circolante.
  3. CHG (“corticosteroid binding globulin”): si tratta della proteina deputata al legame e trasporto degli ormoni corticosteroidi prodotti dal surrene. Una piccola percentuale di testosterone (circa il 4%) circola nel plasma legato a questa proteina.

Il testosterone libero, circolando nel plasma scorporato dalle proteine, è pronto a penetrare nelle cellule bersaglio per svolgere la sua funzione: rappresenta pertanto l’unica forma effettivamente attiva dell’ormone. La percentuale di testosterone legato alla SHBG, a causa dell’elevata specificità del legame, non è in grado di raggiungere nell’immediato le cellule bersaglio e va pertanto considerata come una riserva priva di attività metabolica. Infine, il testosterone che si trova complessato all’albumina – grazie alla debolezza del legame – viene considerato biodisponibile.

Quindi riassumendo:

Unità di misura e formule di conversione:

Il Sistema Internazione (SI) ha adottato come unità di misura della concentrazione plasmatica del testosterone le moli per litro. Il testosterone totale viene indicato in nanomoli per litro (nmol/L) mentre il testosterone libero in picomoli per litro (pmol/L). Tuttavia molti laboratori utilizzano unità di misura diverse: spesso il testosterone totale viene misurato in nanogrammi per millilitro (ng/mL) o in nanogrammi per decilitro (ng/dL), mentre il testosterone libero in picogrammi su millilitro (pg/mL) o in nanogrammi su decilitro (ng/dL). Questa disomogeneità può generare confusione nella lettura dei referti. Di seguito proponiamo uno strumento utile per convertire i valori tra le varie unità di misura:

Testosterone totale:

Testosterone libero:

Valori di riferimento del Testosterone totale:

Per avere un’idea corretta dei valori plasmatici del testosterone totale, il prelievo di sangue andrebbe eseguito a digiuno e nelle prime ore del mattino. Un secondo prelievo di conferma va sempre eseguito a distanza di qualche settimana nelle stesse condizioni. E’ opportuno evitare di eseguire il prelievo durante malattie acute o in corso di terapie specifiche.

La tabella che segue riporta i valori di riferimento in base all’età del soggetto. Per ogni fascia di età viene riportato il valore medio e i valori minimi e massimi considerati “normali” (corrispondenti al 5° e 95° percentile della distribuzione gaussiana).

EtàTestosterone
medio
Valore minimo
(5% percentile)
Valore massimo
(95% percentile)
< 2524.2 nmol/L
6.98 ng/mL)
14.2 nmol/L
(4.10 ng/mL)
33.1 nmol/L
(9.55 ng/mL)
25 - 3521.6 nmol/L
6.23 ng/mL)
13.1 nmol/L
(3.78 ng/mL)
33.0 nmol/L
(9.52 ng/mL)
35 - 4520.3 nmol/L
5.85 ng/mL)
11.2 nmol/L
(3.23 ng/mL)
32.6 nmol/L
(9.40 ng/mL)
45 - 5518.1 nmol/L
5.22 ng/mL)
10.7 nmol/L
(3.09 ng/mL)
31.5 nmol/L
(9.09 ng/mL)
55 - 6517.9 nmol/L
5.16 ng/mL)
10.4 nmol/L
(3.00 ng/mL)
29.8 nmol/L
(8.59 ng/mL)

In generale, in un uomo adulto, il valore soglia al di sopra del quale non dovrebbe essere mai intrapresa una terapia sostitutiva con farmaci a base di testosterone è dato da 12 nmol/L (ovvero circa 350 mg/dL o 3,5 ng/ml). Al contrario la terapia andrebbe considerata in tutti i pazienti con valori di testosterone totale inferiore alle 8 nmol/L (che corrisponde a 230 mg/dL o 2,3 ng/ml). Nei soggetti con valori intermedi la valutazione deve basarsi sull’analisi di ulteriori parametri, come ad esempio il testosterone libero o quello biodisponibile.

Quando e come misurare il testosterone libero:

analisi sangue

La misurazione del testosterone libero nel plasma è una procedura complicata, costosa e non sempre precisa. Inoltre i “valori normali” (o valori di riferimento) del testosterone libero risultano ancora sfumati e non standardizzati. Infine, al momento, non è ancora chiaro se i sintomi di ipogonadismo siano meglio correlati con i valori del testosterone libero o di quello totale. Per tutti questi aspetti il dosaggio del testosterone libero non viene eseguita routinariamente in tutti i pazienti in cui si va a dosare il testosterone ma viene limitato ad alcuni casi più critici, con quadri clinici sfumati e in particolare nei soggetti con valori dubbi del testosterone totale (compresi tra 8 e 12 nmol/L).

Il metodo più preciso per la misurazione del testosterone libero è quello che utilizza la dialisi di equilibrio: si tratta di una procedura estremamente costosa, utilizzata quasi esclusivamente nel campo della ricerca.

Un’alternativa meno costosa - ma anche meno precisa - è rappresentata dalla metodica RIA (“radioimmunoassay”), che rappresenta la procedura più spesso utilizzata dai laboratori.

Esiste infine un modo indiretto per calcolare il testosterone libero che utilizza una formula matematica partendo dai valori della concentrazione del testosterone totale, dell’albumina e della SHBG. Questa procedura indiretta, messa a punto alcuni anni fa dal dipartimento di endocrinologia dell’Università di Gent in Belgio, ha dimostrato un’accuratezza accettabile.

Qui sotto riproponiamo questa formula per il calcolo del testosterone libero e di quello biodisponibile: è sufficiente aver eseguito il dosaggio del testosterone totale e delle proteine di trasporto. Il valore della concentrazione dell’albumina influenza abbastanza poco il risultato finale e si può inserire nella formula un valore standard (pari a 4,3 g/dL).
(Si ringrazia il prof. Alessandro Stocchino per l'assistenza matematica)

Albumina:
SHBG:
Testosterone totale:


Testosterone libero:
Testosterone biodisponibile:

Valori di riferimento del testosterone libero e biodisponibile:

Il valore soglia del testosterone libero al di sotto del quale si può parlare di ipogonadismo corrisponde convenzionalmente a 6.5 ng/dL (65 pg/mL o 225 pmol/L). Per individuare i valori di riferimento del testosterone libero nelle varie fasce di età riportiamo i dati ottenuti dagli studi dalla Mayo Clinic (Minnesota, USA):

EtàValori di riferimento
(ng/dL)
20-255.25-20.7
25-305.05-19.8
30-354.85-19.0
35-404.65-18.1
40-454.46-17.1
45-504.26-16.4
50-554.06-15.6
55-603.87-14.7
60-653.67-13.9
65-703.47-13.0
70-753.28-12.2
75-803.08-11.3
80-852.88-10.5

Per quanto riguarda il testosterone biodisponibile questi che seguono sono i valori di riferimento in base all'età:

Conclusioni:

Nella pratica clinica per formulare la diagnosi di ipogonadismo in un paziente adulto con sintomi sospetti è sufficiente il dosaggio del testosterone totale e degli altri ormoni implicati nell’asse ipofisi-testicolare. Il prelievo va eseguito al mattino a digiuno e ripetuto dopo alcune settimane nelle stesse condizioni. Se il valore del testosterone totale è superiore a 12 nmol/L non si può parlare di ipogonadismo e non dovrebbe essere intrapresa alcuna terapia sostitutiva. Al contrario, per valori inferiori a 8 nmol/L, la terapia risulta indicata e sono alte le probabilità di risolvere nel tempo i sintomi relativi all’ipogonadismo. Il dosaggio del testosterone libero non rientra nella valutazione routinaria del paziente con sospetto ipogonadismo ma va limitato ai casi dubbi con valori intermedi del testosterone totale.

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