17 Maggio 2015

Enzalutamide (Xtandi):
un nuovo farmaco altamente efficace nel tumore prostatico avanzato.

Enzalutamide meccanismo d'azione

Un’ampia percentuale di pazienti con tumore della prostata ricorrono alla terapia di deprivazione androgenica. Questo succede nei casi in cui il tumore già alla diagnosi si presenta in una fase avanzata (e quindi non candidabile a una terapia risolutiva locale come l’intervento radicale o la radioterapia) oppure in quei casi dove si verifica una recidiva successiva ad un trattamento locale eseguito a fini curativi che non può essere gestita con un secondo trattamento locale di “salvataggio”.

La terapia di deprivazione androgenica ha come obiettivo quello di annullare l’azione del testosterone, ormone fondamentale per la crescita e la replicazione delle cellule tumorali prostatiche. Fino a poco tempo fa i farmaci disponibili per questa terapia erano rappresentati dagli analoghi LH-RH (come leuproleina e triptorelina), dagli inibitori LH-RH (degarelix), dagli antiandrogeni (bicalutamide, flutamide, nilutamide, ciproterone acetato) e dagli estrogeni (dietilstilbestrolo). Negli ultimi anni lo scenario è cambiato ed oggi alcuni nuovi farmaci hanno dimostrato una buona efficacia; uno di questi è enzalutamide, un farmaco antiandrogeno di ultima generazione somministrabile per via orale. In base ai primi studi disponibili, sembra dotato di un’efficacia terapeutica elevata e potrebbe ricoprire un ruolo fondamentale nella terapia dei tumori prostatici diventati refrattari alla terapia ormonale “tradizionale”.

Come funziona Enzalutamide ?

Enzalutamide agisce direttamente sul recettore degli androgeni, una molecola presente all’interno del citoplasma delle cellule tumorali prostatiche. Il recettore degli androgeni ha il compito di legare il testosterone; successivamente il complesso recettore-testosterone passa all’interno del nucleo della cellula tumorale dove si lega al DNA e stimola la produzione di altre proteine responsabili della crescita del tumore. Enzalutamide risulta notevolmente più efficace rispetto ai precedenti antiandrogeni dato che è l’unico ad agire come antagonista puro del recettore, in grado di legarsi in maniera potente e prolungata. In particolare enzalutamide ha una triplice azione:

  1. Impedisce il contatto tra il recettore e il testosterone (o i suoi derivati).
  2. Riduce il trasferimento del recettore all’interno del nucleo della cellula tumorale, sede del DNA.
  3. Limita il legame tra recettore e DNA, in modo da impedire la replicazione delle cellule tumorali.
Enzalutamide meccanismo d'azione

Perché il tumore prostatico può diventare “ormono-refrattario” ?

I pazienti in terapia di deprivazione androgenica (ad esempio con LH-RH analoghi) per tumori prostatici avanzati o metastatici vanno spesso incontro dopo circa 2-3 anni di cura a una ripresa nella crescita del PSA con successiva progressione clinica della malattia. Si parla in questi casi di tumori resistenti alla castrazione, “ormono-refrattari” o “androgeno-indipendenti”. Questo significa che nonostante la cura sia in grado di ottenere livelli sierici di testosterone simili a quelli che si otterrebbero con la castrazione (< 50 ng/dL), il tumore continua a progredire. Tale fenomeno è dovuto ad una aumentata produzione da parte delle cellule tumorali del recettore androgenico (si parla di “sovraespressione recettoriale”), in modo che anche quantità bassissime di androgeni circolanti (ad esempio quelli prodotti dalla ghiandola surrenalica) possono determinare un effetto stimolatorio sulla replicazione cellulare. Nel 70-80% dei tumori prostatici resistenti alla castrazione è stata appunto dimostrata un’amplificazione genica del recettore androgenico. In alcuni casi invece le cellule tumorali acquisiscono la capacità di produrre direttamente e autonomamente il testosterone.

Il tumore prostatico resistente alla castrazione in realtà non è né ormono-refrattario né androgeno-indipendente (questi due termini non sono quindi usati in maniera del tutto corretta): in questa fase il tumore rimane guidato dalla riattivazione del recettore androgenico e può ancora essere trattato con farmaci ad azione anti-antiandrogena con potenza d’azione particolarmente elevata.

Quando utilizzare enzalutamide ?

Enzalutamide è un farmaco di seconda linea nella terapia del tumore prostatico. Lo studio AFFIRM – uno studio randomizzato di fase III, placebo-controllato, in doppio cieco, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2012 - ha dimostrato l’efficacia del farmaco in pazienti con tumori in progressione, resistenti alla castrazione e già sottoposti a chemioterapia con docetaxel. Enzalutamide è pertanto in grado di contrastare la crescita del tumore e delle metastasi, migliorando in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza globale rispetto al placebo (18,4 verso 13,6 mesi), con miglioramento della sopravvivenza libera da progressione radiografica, in pazienti che si dimostravano non più responsivi all’ormonoterapia tradizionale e alla chemioterapia. In Italia, attualmente, questa rappresenta l’unica indicazione che prevede il rimborso del farmaco da parte del Sistema Sanitario Nazionale. In pratica è quindi un farmaco utilizzato dallo specialista oncologo in quei pazienti in cui la chemioterapia ha perso efficacia.

Un secondo recente studio del 2014 – anch’esso pubblicato sul New England Journal of Medicine - ha valutato invece l’utilizzo di enzalutamide in una fase più precoce: ovvero nei tumori divenuti ormono-refrattari ma prima di utilizzare la chemioterapia. Anche in questa fase i risultati sono stati ottimi: i pazienti con tumori prostatici metastatici non più responsivi alla terapia ormonale tradizionale sottoposti a terapia con enzalutamide hanno ricevuto significativi benefici in termini di sopravvivenza, di progressione radiologica delle metastasi e hanno potuto pertanto ritardare l’inizio della chemioterapia. E’ facile ipotizzare che nel prossimo futuro anche questa indicazione verrà rimborsata dal Sistema Sanitario Nazionale. Sarà pertanto l’urologo a gestire questo tipo di terapia, consentendo al paziente di rivolgersi all’oncologo per iniziare la chemioterapia (con gli effetti collaterali che comporta) solo in un secondo momento.

La figura che segue riassume la storia naturale dei pazienti con tumore prostatico resistente alla castrazione; le frecce gialle indicano i due diversi momenti in cui enzalutamide risulta indicato:

  1. per i tumori metastatici asintomatici o lievemente sintomatici - dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica, nei quali la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata;
  2. per tumori metastatici in progressione durante la chemioterapia o al termine della chemioterapia.
Enzalutamide meccanismo d'azione

Quali sono gli effetti collaterali di enzalutamide ?

Enzalutamide viene somministrato per via orale alla dose giornaliera di 160 mg in unica sommnistrazione. La qualità della vita dei pazienti in terapia con enzalutamide è ottima e paragonabile a quella osservata per altri antiandrogeni e sicuramente migliore rispetto a quella dei pazienti in chemioterapia. Il primo vantaggio di questo farmaco (a differenza di abiraterone e docetaxel) è quello di non richiedere una terapia associata con cortisone.

Enzalutamide ha dimostrato un’ottima tollerabilità e sicurezza: dagli studi citati in precedenza emerge un’incidenza di effetti collaterali solo minimamente più alta rispetto al placebo. Si registra un lieve aumento di stanchezza, cefalea, vampate di calore, dolore muscoloscheletrico e diarrea.

Un evento avverso raro osservato con enzalutamide è rappresentato dalle crisi epilettiche: i pazienti con fattori di rischio per epilessia (come ad esempio la presenza di metastasi cerebrali o pregressi episodi di epilessia) o in terapia con altri farmaci potenzialmente epilettogeni non dovrebbero essere trattati con enzalutamide.

Conclusioni:

Enzalutamide è un nuovo farmaco anti-androgeno con buona efficacia e ottima tollerabilità nella terapia del tumore prostatico resistente alla castrazione. E’ indicato nei pazienti con tumori metastatici in progressione già sottoposti alla chemioterapia. Può essere utilizzato anche nei pazienti con tumori metastatici asintomatici o lievemente sintomatici divenuti resistenti alla terapia di deprivazione androgenica tradizionale con l’obiettivo di ritardare la chemioterapia.

Bibliografia:

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